Tháng 10, năm Đồng Trị thứ 13 (1874), Hoàng đế lâm bệnh, lệnh cho Thượng thư Lý Hồng Tảo duyệt tấu chương. Tháng 11, Cung Thân vương Dịch Hân vâng mệnh phê duyệt tấu sớ. Năm Kỷ Dậu, tấu sớ trong ngoài được dâng lên Lưỡng cung Thái hậu duyệt. Vào ngày thứ năm của tháng 12 (12 tháng 1 năm 1875), Hoàng đế Đồng Trị băng hà tại điện Dưỡng Tâm (养心殿), khi mới 18 tuổi, là Hoàng đế yểu mệnh nhất trong lịch sử nhà Thanh. Sau khi Đồng Trị qua đời, Từ Hi Thái hậu đã đưa Quang Tự là con trai của Thuần Thân vương Dịch Hoàn, em trai của hoàng đế Hàm Phong lên ngôi.

Theo chính sử chép lại, Hoàng đế Đồng Trị mất vì căn bệnh đậu mùa. Bản chép tương tự cũng được tìm thấy trong Nhật ký Ông Đồng Hòa (翁同龢日記), chép rằng Hoàng đế Đồng Trị mắc bệnh đậu mùa, gây ra nhiệt độc tận bên trong, cuối cùng qua đời do tình trạng viêm miệng hoại tử (nha cam tẩu mã, 走馬牙疳).

Nhưng theo dân gian, Đồng Trị được đồn đại qua đời vì bệnh giang mai. Hoặc tương truyền Hoàng đế sống một mình sau khi thành thân tại cung Càn Thanh, do nội giám cùng với sủng thần là Quân vương hàm Quả Mẫn Bối lặc Tái Trừng (載澂), con trai trưởng của Dịch Hân dẫn đường ra ngoài kinh thành, mặc thường phục vi hành, ra ngoài Sùng Văn Môn tới các quán rượu (tửu tứ), hý quán, tới hẻm Hoa tìm hoa vấn liễu.

Dã sử có ghi rằng: "Kép hát Tiểu Lục Như, Xuân Mi, con hát Tiểu Phượng Bối đều được vời đến, lại có kẻ chọn dâng lên một tá tiểu thuyết hoàng sắc (tiểu thuyết đồi truỵ), dâm từ của tiểu thuyết, sách về bí hí đồ (mô tả nam nữ), hoàng đế càng chìm đắm". [6]

Theo Thanh Cung Dị Văn (清宮遺聞) ghi lại: "Đồng Trị đến chốn của kỹ nữ cuối cùng bị nhiễm mai độc (bệnh giang mai)".

Còn Thanh triều dã sử đại quán (清朝野史大观), trong quyển 1 'Thanh cung dị văn' (清宫遗闻) thì cho rằng：

“Hiếu Triết Nghị Hoàng hậu, con gái Sùng Nghị, đoan trang trinh tĩnh, mỹ năng hữu đức, hoàng đế một mực sủng ái, do đó uy quyền của Từ Hi bị bỏ sau, không thể hoà giải, Từ Hy cũng bắt ép Đồng Trị sủng hạnh người mà ông không thích (Thục Thận Hoàng quý phi), hoàng đế bèn trốn ra ngoài tìm lạc thú vậy, thích ra ngoài rồi thoả sức phóng đãng,…chuyên tìm mại dâm riêng trong nội thành để hưởng lạc thú.…Về sau độc phát trong người，trước đó vẫn không phát hiện ra, tiếp sau nổi lên trên mặt, rồi đầy lưng. Thái y biết đó là mai độc nhưng không dám nói, bèn chữa bằng đậu dược (thuốc bôi mụn) nên không có hiệu quả”.

Năm 1923, nhà nghiên cứu Tiêu Nhất Sơn (蕭一山) viết trong cuốn Thanh đại thông sử (清代通史) liên tiếp nhấn mạnh rằng hoàng đế Đồng Trị chết vì bệnh giang mai. Tác gia Đài Loan là Cao Dương (高陽) với công trình đồ sộ "Từ Hi toàn truyện" (慈禧全传) nhận định đó là căn bệnh giang mai.[7]

Lý Trấn và bác sĩ Lý Chí Thỏa là chắt nội (đích tằng tôn) của ngự y người Anh Lý Đức Lập (李德立) đã biên soạn kể vể sự kiện này. Dòng họ đời trên có những câu chuyện truyền miệng bí mật rằng Hoàng đế Đồng Trị đã chết vì bệnh giang mai. Từ Hi sau khi nghe Lý Đức Lập chẩn đoán, bắt buộc ông phải tuyên bố đó là bệnh thiên hoa (đậu mùa). Lý Trấn kể lại:

“Sau khi Đồng Trị bị mai độc lở loét, mưng mủ chảy nước không dứt, bốc mùi hôi khó chịu. Ông cố (Lý Đức Lập) mỗi ngày buộc phải tự mình thanh tẩy thoa thuốc cho hoàng đế. Ông đã phải chịu đựng mùi xú uế nồng nặc trong hơn một tháng, kể khiến từ đó mất luôn khứu giác."[8]

Thời đó, hai loại bệnh giang mai và đậu mùa là phổ biến nhất.